封閉抗體治療

  

    封閉抗體(blocking antibody;BA)係體內産生嘅一類抗體,其透過與細胞膜表面相應抗原結合,或透過與相應可溶性抗原(如變應原)結合,而阻止T細胞受體對該抗原嘅生物學效應。針對腫瘤抗原嘅某些抗體,可透過與相應抗原結合而礙住效應細胞識別和攻擊腫瘤細胞,有利于腫瘤細胞持續生長。妊娠過程中母體接觸父源性抗原所産生嘅抗體,能與胎盤細胞表面抗原結合,從而阻斷母體細胞毒性T細胞對胚胎發動免疫攻擊,發揮保護胎兒、維持妊娠嘅作用。

    喺正常孕婦嘅血清中,存在一種抗配偶淋巴細胞嘅特異性IgG抗體,它可抑制淋巴細胞反應(MLR),封閉母體淋巴細胞對培養嘅滋養層嘅細胞毒作用,防止輔助T細胞識別胎兒抗原嘅抑制物,並可阻止媽媽免疫系統對胚胎嘅攻擊。封閉同種抗原刺激嘅淋巴細胞産生巨噬細胞移動抑制因子(MIF),故稱其爲封閉抗體(blocking antibodies,BA)。

    目前發現嘅封閉抗體主要有以下幾種:
    1、抗溫B細胞抗體:爲抗胎兒B淋巴細胞表面HLA-D/DR抗體;
    2、抗冷B細胞抗體:系非HLA冷B抗體;
    3、抗特異性抗體:對母體輔助T細胞表面HLA-D/DR受體嘅基因抗體;
    4、抗TLX抗體:系對絨毛及淋巴細胞共同抗原嘅抗體,可封閉混合淋巴細胞反應;
    5、抗Fc受體嘅抗體:爲封閉丈夫B淋巴細胞上Fc受體嘅非細胞障礙性抗體;
    6、抗父體嘅補體依賴性抗體(APCA)。

    封閉抗體嘅作用機制:
    體外研究顯示妊娠時母體可産生致敏T細胞,它能破壞胚細胞。但致敏T細胞嘅殺傷功能可被特異性抗體所抑制,然而習慣性流産嘅婦女約80%-90%測唔到呢種特異性嘅封閉抗體,體內存在未被抑制嘅細胞毒細胞。呢些細胞可直頭作用于胚胎,或透過釋放炎性介質間接損害胎兒或胎盤,而導致流産。

    現代生殖免疫學以為,妊娠系成功嘅半同種移植過程,喺母體免疫功能正常時,既保護母體唔受外嚟微生物嘅侵犯,又試試對宮內胚胎移植物唔發生免疫排斥反應,並維持妊娠嘅繼續。自然流産連氣發生二次或二次以上者爲反複性自然流産(RSA),約占總妊娠數嘅0.5%~3%,其起病機制複雜,涉及遺傳學、生殖內分泌學等多種病因, 原因唔明者約占41.18%~60.00%,其中80%與免疫因素有關。

    封閉抗體系人類白細胞抗原(Human Leukocyte Antigen-HLA)、滋養層及淋巴細胞交叉反應抗原(TLX)等刺激母體免疫系統,所産生嘅一類IgG型抗體。研究以為,孕婦血中嘅APLA可以表現以下作用: (1)APLA中和同種異體抗原,而唔使胎兒受到排斥; (2)抗體直頭作用于具有免疫能力嘅細胞如:CTL細胞、NK細胞等; (3)直頭結合到靶細胞嘅抗原上,從而降低它的對受體細胞參與嘅免疫反應嘅敏感性。以往研究以為,反複自然流産嘅發生與母體缺乏APLA有關,流産次數越多嘅患者,其體內APLA缺乏嘅可能性越大。APLA嘅産生唔足,母體對胎兒産生強烈嘅排斥現象,發生于孕早期可出現反複自然流産,孕晚期則可出現妊娠血壓高疾病、胎兒宮內生長受限、甚至出現胎死宮內。因此對反複自然流産患者進行APLA檢測系十足有必要嘅。

    HLA系位于人6號染色體短臂嘅一種高度變態性嘅緊密連鎖基因群,系一類存在于各種組織及有核細胞表面並可引起強烈排斥反應嘅抗原,它所編碼嘅主要組織相容性複合物(Major Histocompatibility Complex, MHC)喺特異性免疫中處于中心地位,經典嘅HLA抗原喺胎盤冇表達,而HLA—G喺胎盤絨毛外細胞滋養層特異表達。反複自然流産嘅夫婦含有相同嘅HLA抗原嘅頻率高于正常夫婦,過多嘅共有抗原阻止母體對妊娠胚胎作爲異體抗原嘅辨識,唔能刺激母體産生足夠以維持妊娠所需嘅APLA,事關缺乏抗體嘅調節作用,母體免疫系統面對胚胎産生免疫攻擊而導致流産。事關HLA基因嘅遺傳多態性,個體之間細胞膜表面嘅HLA抗原分子相容性概率好低,構成左同種免疫。正常妊娠中,夫婦HLA抗原唔相容,胚胎所帶嘅父源性HLA抗原(滋養細胞表面)能刺激母體免疫系統並産生APLA,即抗配偶淋巴細胞嘅特異性IgG抗體(APLA),它能抑制混合淋巴細胞反應,並與滋養細胞表面嘅HLA抗原結合,覆蓋嚟自父方嘅HLA抗原,從而封閉母體淋巴細胞對滋養層細胞嘅細胞毒作用,保護胚胎或胎兒免受排斥。

    國內外學者一致以為RSA系事關母體唔能識別父方抗原而産生保護性反應所致,臨床采用配偶淋巴細胞免疫治療誘導母體産生同種免疫反應,從而出現APLA及微淋巴細胞毒抗體,使母體免疫系統唔易對胎兒産生免疫攻擊,使妊娠繼續。部分學者以為,RSA與母體存在特異性嘅流産易感基因或單體有關,呢種易感基因或單體可能存在于HLA複合體內或與其緊密連鎖。含有易感基因或單體嘅母體對胚胎抗原呈低反應狀態,同樣唔能産生APLA,使胚胎遭受母體免疫系統嘅排斥而發生流産。

    臨床上對于反複性自然流産嘅患者,進行APLA嘅檢測系十足必要嘅。對于APLA陰性嘅患者,可靈擎地選用丈夫淋巴細胞主動免疫療法,事關呢些患者嘅流産次數越多,體內免疫系統紊亂越嚴重,若冇靈擎有效嘅免疫幹預,佢的好難有機會成爲媽媽。自1981年Taytor和Beer等創立左RSA淋巴細胞主動免疫療法,經過20余年嘅臨床研究表明,免疫治療確能有效阻止APLA缺乏性RSA。國內外唔同學者對原因唔明性反複自然流産患者進行淋巴細胞免疫治療後,妊娠成功率達72.73%~86.2%,且未發現對母、兒嘅副反應,APLA嘅陽性率明顯高于治療前,而APLA陽性者再次妊娠嘅成功率明顯高于陰性者。

    國內外經驗:
    對于反複性自然流産嘅患者先進行APLA檢查,如果APLA陰性,則采用丈夫淋巴細胞主動免疫療法。具體療程爲妊娠前注射治療3-4次,複查APLA,如APLA轉爲陽性,則可計劃受孕(包括監測排卵、促排卵、人工授精、試管臊蝦等),如APLA仍爲陰性,則需繼續注射治療,直至APLA轉爲陽性後再考慮受孕,妊娠後加強注射治療3次。大量研究證實淋巴細胞免疫治療RSA有效安全,兼且APLA對再次妊娠結局有良好嘅預示價值。

    治療方法:
    對于封閉抗體和抗獨特型抗體缺乏者,主要采用配偶白細胞免疫療法,增加反複自然流産患者體內封閉抗體水平,等抗體上升,再安排懷孕,使妊娠得以成功。治療時醫務人員抽取丈夫體內實行量外周血進行離心沈澱機淋巴細胞分離、培養,再回輸到心抱嘅前臂皮內。每4周一個循環,一直做到懷孕四五個月打後,確保心抱正常懷孕!

    封閉抗體嘅治療過程:
    1.喺臨床上,首先要與患者進行更全面嘅溝通瞭解,確保夫妻雙方都同意做封閉抗體嘅檢查,兼且對患者嘅既往病史也需要進行實行嘅瞭解。
    2.喺確定進行治療之前,男性需要檢查系咪有傳染性嘅疾病,如果冇傳染嘅情況可以做相應嘅免疫檢查;女性喺做檢查時需要覺眼要避開經期。
    3.男性喺抽出相應嘅血液後需要透過一段冇菌嘅操作,將血液中存在嘅淋巴細胞分離出嚟,並進行適當嘅調節,將提取出嘅淋巴細胞用于女性嘅免疫治療。
    4.透過治療後如果結果顯示封閉抗體仍然爲陰性,鬼咁女性還需要持續進行治療,如果經已轉化爲陽性,鬼咁可以考慮試孕,喺懷孕後還需要持續治療。喺治療嘅期間,女性朋友的應避免進行性生活,以免影響治療嘅效果。

 

專家介紹
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